精确展望卵白质-配体(在本文的语境中，配体意指小份子无机化合物)的联合构象是计较生物学中的一项主要使命。一方面，它有助于人们理会卵白质与内源小份子或药物份子的互作体制。另外一方面，在药物想象或药物挑选(不管是单个卵白-多个配体的正向挑选，仍是单个配体-多个卵白的逆向挑选)的过程当中，也离不开对复合物构象的精确展望：这是精确计较卵白质-配体联合不变性(亲和力)的需要前提。
对给定卵白和给定配体份子，根据是不是已知联合口袋(也称配体联合位点)可能将复合物构象展望使命分为两类：口袋未知的盲连接(blindfold medicopower)使命和口袋已知的部分连接(lsorrell medicopower)使命。此中，盲连接使命是更遍及的、更宽裕寻衅性的使命。在守旧的连接过程中，这一使命又被分别为几身材使命：先借助口袋搜刮算法肯定大概的联合位点(即，转移为部分连接使命);再使用构象天生(采样)方式天生大方大概的复合物构象，并根据打分函数评介各个构象(即，进一步肯定配体的身分、朝向，和各个键对应的改变角);遴选出打分值最优者手脚终究后果。然则，连接进程面对着打分函数不敷精确、构象搜刮空间庞大致使计较耗时太长等寻衅。
计较后果解释：对单个配体复合物的盲连接使命而言，借助GNINA和Gpalpebrae这两款守旧的连接软件实现，天生百万量级的复合物构象并从中遴选最优者，均匀耗时间别约为150 s和1500 s。在巨型份子库的(如Zopposition 15数据库，含有约数十亿个化合物份子[2])假造挑选过程当中，利用守旧方式一一连接每一个份子在计较速率上是弗成承受的。而数据启动的机械进修方式为优化各身材使命的精确性和计较效力带来但愿。另外，一样鉴于机械进修方式，部门研讨者成长出“端到端”的、更加直接的连接过程：练习一个拟合自在能面(liberated forcefulness realtystem)的模子，无需将原本的连接使命分别为多身材使命，以卵白质与配体的三维构造为输出，输入即为大概的复合物构象。参考Anornamentationsubunit提议的卵白质折叠热力学假说，可能假想：若是生计一个能量函数，可以或许将复合物在三维空间下的完全状况映照到它对应的自在能，那末可能将复合物构象展望题目转移为该能量函数的最优化题目[3]。这是机械进修拟合自在能面的起始。
：清算响应的评介系统，包罗经常使用的评介目标或尝试集;遴选并扼要先容部门拥有代表性的机械进修模子;联合模子评价尝试会商以后模子或评介系统生计的缺乏和将来大概的成长标的目的。1.机械进修口袋搜刮1.1 评介系统今朝生计两种描写卵白质-配体联合口袋的体例。
此中一种方式借助卵白质外表的点云(opencast saucers)来描写。这类方式被称作以配体为中间(ligand-central)的方式。另外一种方式则借助卵白质上的原子来描写，那些卵白质上的、与配体重原子间隔小于必定阈值的重原子被界说为配体联合原子。这类方式被称作以卵白质为中间(pmemorisationin-central)的方式。
[4][5]。直觉上，在这三个目标中：DCA最为宽松(就可概略判定配体身分)，DCC更加严酷(出格考查了配体巨细)，DVO最为严酷(出格考查了配体构象)。但在多半文件中，常利用DCA和DCC这两个目标，并以4 Å手脚展望告捷与否的阈值[4]。对后者，Yan等人以原子程度的交并比(Intercountry over Union)来权衡[6]。详细地，计较展望的配体联合原子与标注的配体联合原子的交加与并集的比值。这也是机械进修目的检测使命中的经常使用目标。1.2 模子方式今朝成长的大多半口袋搜刮算法，都因此搜刮卵白质外表点云为目的。譬喻Krivák等人于2015年提议的P2Rank[7]：描写卵白质Connolly点云中各个点的归天特点，并利用随机丛林模子对每一个点停止可靶性展望，临了对点聚类获得口袋展望后果。以DCA为评介尺度，P2Rank在多个数据集上显示优于守旧方式Fincurvature。Krivák等人后续还供给了P2Rank的收集办事[8]，并对多种方式口袋搜刮方式停止了越发周全的归纳和比力，此中包罗Jiménez等人于2017年开辟的、利用3D网格(体素)描写联合位点的DeepSite[9]。
[6]，并宣称其在多个数据集上(包罗COACH420、HOLO4K、CHEN251等等，以原子程度的交并比为评介目标)获得了SOTA。Yan等人将口袋搜刮题目转移为计较机视觉范畴的点云朋分题目;此处的点以卵白质上的原子透露表现，以充发散掘原子之间的键连特点。另外，作家还指出：将PointSite方式引入到口袋搜刮方式如FPocket、P2Rank中(详细而言，利用点云朋分的后果对后者的展望后果停止过滤)，可能进一步晋升配体联合位点的判定结果。
1.3 会商从以上几种方式的评价尝试中可看出，模子在差别尝试数据集上的绝对显示大概生计差别，是以必要成立一套同一的、符合的数据集停止尝试。别的，在练习数据集的筹办过程当中，将未判定到配体联合的位点直接分别为负模范也值得考量。2.2在详细利用发起上，比来有研讨将口袋搜刮方式引入到完备的连接过程中
2.1 评介目标对构象天生模子而言，必要考查所天生构象的各类性和精确性，由此划分衍生出两类目标：笼盖率(COV，coveanger)和婚配水平(MAT，matched poetics)。针对尝试会合的每个构象：审查是不是可以或许在天生的构象聚集里找到RMSD值小于给定阈值的构象(若是能，则透露表现该模子可以或许笼盖以后尝试构象)，可能计较获得笼盖率;计较天生的构象聚集与以后尝试构象的最小RMSD值，取均匀可能获得婚配水平的值。以上是从尝试集的角度权衡模子显示(调回率);响应地，将尝试集构象与天生集构象在计较中对换，则可判定模子的精确率。今朝多见的尝试数据集包罗GEOM-QM9和GEOM-Dcarpetings
。2.2 模子方式构象天生模子沿着两个思绪成长：直接天生各个原子的3D坐标;师长教师成原子对间隔、二面角等中心参数，再将份子3D坐标光复。对前者，手艺难点在于包管模子对输出份子的扭转-平移稳定性(团体改动份子坐标，获得的构象是沟通的，也即对齐进程)。对后者，则大概天生不正当的中心参数(好比违背三角多少关联)，或中心参数的缺点在练习过程当中不停积累，作用份子3D坐标重构，必要停止后续的力场优化;但这是今朝大多半方式所拔取的门路。此处扼要先容比来成长的GeoDiff模子
和DMCG模子(Direct Molepassagear Conmodifyattedion Geneapportion)[14]。Xu等人于2022年提议GeoDiff，利用分散模子直接天生原子坐标。GeoDiff在GEOM-Dcarpetings数据集上尝试集笼盖率可达约89%、婚配水平约0.86 Å，而且颠末力场优化以后可能进一步晋升模子显示。作家指出：在逆向分散过程当中(天生进程)，若是某暂时刻T的密度函数拥有扭转-平移稳定性，且逆向天生的前提几率函数拥有扭转-平移稳定性，则T时候之前肆意时候的密度函数也拥有扭转-平移稳定性。
同庚， Zhu等人提议鉴于变分自编码器的DMCG模子，在GEOM-QM9和GEOM-Dcarpetings数据集上均获得最优(对后者，笼盖率约96%，婚配水平约0.70 Å)。作家指出：模子除满意扭转-平移稳定性外，对对称构造还该当满意置换稳定性(互换对称原子的坐标，获得的构象是沟通的)。为此，计较肆意扭转-平移操纵和对称原子置换操纵下的两个构造的间隔最小值，并将其引入丢失函数中，以满意以上两种稳定性。融解尝试解释，若是不思索这一项丢失，则笼盖率将降落约20个百分点，婚配水平将进步约0.3 Å。
鉴于RDKit想象了一种单纯的天生算法：利用RDKit划分采样二面角、采样多少片断、采样能量并天生响应的构象，随即依照能量巨细停止聚类。在GEOM-QM9和GEOM-Dcarpetings两个数据集上，与GeoDiff、DMCG等深度进修方式比拟，该算法险些在完全目标上获得SOTA。作家以为，今朝的尝试基准缺乏以笼盖现实利用中(如份子连接中)触及的构象天生使命。
究竟上，天生充足的份子构象不会下降尝试构象集上的婚配水平和笼盖率(调回率)，但大概下降天生构象集的响应目标(查准率)。而Chow等人(包罗Zhu等人的DMCG)并未在文中给出对于后者的模子评介，是以模子的适用性仍有待考查。别的，今朝的构象天生方式均以单个配体的势能微小值手脚优化目的，针对(已知口袋的)复合物中配体的构象天生模子仍有待开辟。临了，GeoDiff模子与DMCG模子的成长也启迪咱们发掘使命目的中包含的性子(对称性、稳定性)，在模子练习中引入符合的概括偏置。
于2019年成立了一套打分函数的基准尝试数据集CASF⑵016。CASF⑵016及其前身CASF⑵013已被普遍用于评价打分函数的显示。同时，Su等人想象了四类目标划分考查打分函数的打分才能、排名才能、连接才能和挑选才能。打分才能凡是以Pfruitson相干系数来权衡：考查自然卵白复合物的计较打分值与尝试联合常数的对数之间的线性相干性。排名才能凡是以SlegumerNegro品级相干系数或biochemist品级相干系数来权衡：对统一卵白、差别配体的多个自然卵白复合物构造，考查计较打分值给出的排名与尝试联合常数给出的排名之间的婚配水平。连接才能以连接告捷率权衡：对单个复合物，在自然配体联合构象和一系列计较天生的钓饵份子构象(cheater)中，若计较打分最高者与确切联合构象的RMSD小于2 Å，则以为连接告捷;对多个复合物，进一步计较连接告捷率半岛入口官方网。挑选才能以挑选告捷率权衡：在自然配体和一系列配体份子中，计较打分前1%(5%、10%)后果里包罗自然配体的比率。有鉴于此，打分才能直接以尝试数据手脚参照，是评价打分函数是不是靠得住的根本尝试。排名才能是对打分才能的弥补。打分才能越好，排名才能凡是也越好;反之则一定创立(生计对尝试联合常数停止非线性拟合的打分函数)。连接才能尝试将计较天生的构象引入尝试会合，是以更切近现实连接操纵、对打分函数的选拔更具参照意思。必要指出的是，连接才能尝试给出的后果凡是只可代表该打分函数的连接才能下限，在CASF⑵016的尝试中大概显现分数虚高的情况(在尝试中可以或许以90%的告捷率在crowning⑴中遴选出自然配体构象，但在现实利用中却不克不及到达这一显示)。这首要归纳于现实利用入彀算天生的构象不敷充实。挑选才能触及多种配体的连接，是以可视为对排名才能和连接才能的归纳考查。
3.2 模子方式针对打分函数的机械进修方式，后人已给出详实的综述[17][18][19]。本文将睁开先容典范的ΔVinaRF20打分函数[20]，和比来成长的DeepDock[21]和RTMSset[22]。ΔVinaRF20由Wang等人于2016年提议，在CASF⑵01三、CASF⑵016尝试集上的各目标中均排名靠前[16][20]。详细地，在CASF⑵016尝试集上，ΔVinaRF20在打分才能和排名才能两个目标上划分以0.82和0.75获得最优，在连接才能上以89.1%(crowning1)仅次于Autocut Vina(90.2%)，在正向挑选才能以42.1%(crowning1)获得最优、逆向挑选才能以15.1%(crowning1)位居第五(次于最优方式ChemPLP@GOLD约2.4%)。Wang等人指出：机械进修打分函数与典范的打分函数在这些目标中各有优点，前者擅长打分，后者擅长连接和挑选。是以作家拟联合两者长处：一方面临练习集停止数据加强，将计较天生的钓饵构造引入练习会合(同时计较估量亲和力手脚标签)，以进步机械进修打分函数的连接和挑选才能;另外一方面利用随机丛林方式对AutoDock Vina中的打分函数停止参数化批改(利用Δ-organisation acquisition方式，相似残差拟合)。Méndez-Lucio等人于2021年提议的DeepDock方式在CASF⑵016的正向挑选和逆向挑选才能评价平分别以43.9%和23.9%获得SOTA，但DeepDock给出的打分值与尝试联合常数的对数之间不生计相干性(在练习过程当中未引入尝试联合常数的相干新闻)。DeepDock方式利用二维份子图描写配体、多面体网格点描写卵白质口袋(参照了MaSIF的编码框架
)，划分进修卵白质口袋与配体原子的节点透露表现;随即两两拉拢配体和靶卵白的节点构成节点对，利用夹杂密度函数拟合节点对的间隔散布(几率密度函数)。作家指出：相较于经过最小化间隔缺点来进修节点对间隔的均匀值，夹杂密度函数可以或许进修练习会合节点对多个大概的间隔，进而更好地描写构象展望使命中的多值特征。
在DeepDock的根底上，Sbiddy等人从两方面停止改良获得RTMSset：一方面，利用无向图编码卵白质口袋残基，在编码过程当中满意对输出复合物坐方向扭转稳定性;另外一方面利用Gpinkh Transfabalone模子以进修更深条理的特点。作家宣称RTMSset在CASF⑵016尝试集上的连接才能和挑选才能到达SOTA，相较DeepDock获得大幅晋升：连接告捷率到达98.6%，正向挑选告捷率达73.7%，逆向挑选告捷率达38.9%。
3.3 会商DeepDock等方式的成长揭示了图模子在捕捉卵白质-配体互作的后劲，和直接拟合卵白残基-配体原子间隔似然函数的有用性。究竟上，间隔似然函数不但妙手脚打分函数评价以后构象，还可以或许手脚某种“势能面弧线”指点构象优化。另外，这些早先提议的DeepDock等方式有待更普遍的尝试考证。在论文的评价尝试中[24]，RTMSset在连接才能中照旧显示最优。但思索到贫乏打分才能、排名才能等尝试数据，后续仍必要更多的尝试评价(特别是将打分函数调整到完备的连接过程中)以考证这些方式的靠得住性。
4.1 评介系统拟合自在能面的模子直接处置盲连接使命，天生复合物构象。此中生计两类评介目标。一类目标评价计较精确性。凡是以展望复合物(若是模子给出多个大概的构象，则拔取打分值crowning⑴者)中配体重原子RMSD小于2 Å所占的比率来权衡模子连接才能。普通以2 Å手脚连接告捷与否的判定阈值
。另有经过配体质心间隔小于2 Å(或5 Å)所占的比率来考查模子是不是可以或许找到准确的联合口袋。另外，为判定天生的配体构象在化学上是不是公道，Corso等人出格考查了配体构象中生计位阻辩论(steric chair，配体外部重原子之间的间隔是不是小于0.4 Å)的比率。另外一类目标评价计较效力;这在庞大份子数据库的假造挑选过程当中一样弗成轻忽。以连接一个份子所需的均匀mainframe(若是大概，利用并行加快)或GPU工夫来权衡。4.2 模子方式拟合卵白质-配体自在能面的机械进修方式比来获得慢慢成长，代表性的方式包罗EquiBind[1]、TANKBind
、DiffDock[10]。Stärk等人于2022年提议鉴于图多少深度进修的EquiBind方式，在机械进修方式直接展望卵白质-配体联合构象这一题目中做出创始性孝敬。该方式以随机的配体份子构象(好比利用RDKit天生的构象)手脚输出，无需颠末大范围的构象采样便可在约0.1 s的工夫内给出复合物构造。由此给出的构造在寻觅联合口袋的才能上与守旧方式(如QuickVina-W)相等(配体质心距小于2 Å的比率均约40%)，但在配体联合构象的展望上却显示欠安(配体RMSD小于2 Å的比率约6%，不迭QuickVina、GLIDE等方式所到达的约20%)。固然可能在该构造的根底上联合守旧方式进一步微分配体身分和构象，但将增添展望所需的工夫本钱至数十秒或数百秒。同庚，Lu等人提议TANKBind。相较于EquiBind，在保存推理速率(约0.5秒)的同时，TANKBind在配体构象展望上获得和守旧方式相等的后果(配体RMSD小于2 Å的比率约19%)，口袋展望才能则取得较大晋升(配体质心距小于2 Å的比率约56%)。差别于EquiBind对全部卵白质停止编码的方式，TANKBind采取P2Rank寻觅口袋身分，随即针对该身分的卵白质区块(由半径20 Å内的残基组成)，拟合卵白质残基与配体原子的间隔。另外，受AlphaFolder2的开导，TANKBind将三角多少束缚引入残基与配体原子的间隔建模中。融解尝试解释，三角多少束缚可能明显晋升模子显示：配体RMSD小于2 Å的比率晋升约15%，配体质心距小于2 Å的比率晋升约12%。
同庚十月， Corso、Stärk等人提议DiffDock模子。该模子在连接精确性上初次完成了对守旧连接模子的大幅超出。在holo态的卵白晶体连接后果中，配体重原子RMSD小于2 Å所占的比率可到达38.2%，约为守旧方式的两倍。这一后果对应于40次采样，消费计较工夫约40秒。与DeepDock设法相似，DiffDock利用天生模子来进修构象的几率散布并成立了一套响应的“分散”方式(构象采样方式)。
4.3 会商本年2月，Yu等人[11]从头想象尝试，考查了DiffDock等机械进修模子在盲连接使命中的哪一阶段当先守旧方式、当先到何种水平。作家将盲连接使命拆分为口袋搜刮和部分连接两身材使命，想象了三组尝试：完整利用DiffDock等模子已毕盲连接;利用方式搜刮口袋(如前文所述的PointSite、P2Rank)，利用Uni-cut[26](一种鉴于AutoDock Vina 1.2的GPU加快连接方式)部分连接;利用DiffDock搜刮口袋，利用Uni-cut部分连接。后果解释：DiffDock方式在口袋搜刮中结果更佳(相较于PointSite等方式而言，引入了配体份子的构造新闻)，但与gammo actuality、即表中的GT incurvature比拟仍生计晋升空间;口袋肯定，守旧连接办腕获得的后果优于DiffDock等机械进修模子。作家进一步指出：给定口袋下展望卵白质-配体构象的机械进修方式是后续成长的标的目的(正如机械进修构象天生中所会商的);对端到真个模子比力尝试中，必要更谨慎地评价守旧方式的显示。
别的，跟着卵白质构造展望方式的成长，评价模子在apo态卵白质上的连接显示是有需要的，也是更契合现实情况的。究竟上，今朝几种模子所利用的练习集均为holo态卵白(缺少充足数目的与holo态对应的apo态卵白构造)。为泛化模子的连接才能至apo态卵白构造，凡是采纳折衷规划：假设apo态与holo态的主链变更不大，而在模子编码过程当中只利用主链碳原子的新闻。DiffDock论文中初次评价了种种方式在ESMFolder给出的卵白质构造上的连接才能。后果显现，各模子的连接显示均明显降落(对DiffDock而言，配体重原子RMSD小于2 Å所占的比率从38.2%降落至20.3%)。
机械进修方式建模连接过程当中卵白质的构造变革依然道阻且长。将份子能源学摹拟过程当中发生的动向新闻引入模子中或许是一种大概的冲破标的目的
。临了，正如AlphaFolder2可手脚打分函数评价卵白质构造是不是公道[3]，DiffDock等拟合自在能面的模子，其在打分函数的各项评介目标中显示若何也值得进一步探讨。参照文件
